Фармацевтика

Solche Erkrankungen wie Bandscheibenvorfall, erscheint meist in der Lendenwirbelsäule, selten kann es im Bereich der Halswirbelsäule auftreten. Aber wenn man sich die Praxis der Medizin aussehen, dann gibt es diese Krankheit hat eine andere Sicht – die Bandscheibe Bandscheibenvorfall.

Прочитать остальную часть записи »

Около 2% поступившего в организм энфлурана подвергается метаболизму в печени. Метаболизм энфлурана зависит от активности изофермента CYP 2Е1, который индуцируется изониазидом, этанолом, голоданием, ожирением и сахарным диа­бетом. Основными метаболитами энфлурана явля­ются двуокись углерода, дифторметокси-дифтор – уксусная кислота, неорганический фтор и хлор. Известно, что высокая концентрация фтора в плаз­ме (>40 мкмоль/л) вызывает обратимую нефро – патию и резистентную к АДГ полиурию. После эн – флурановой анестезии пиковые концентрации фтора в плазме регистрируются в течение 4-8 ч и обычно не достигают 20 мкмоль/л. Так как энфлу­ран относительно малорастворим, «ж быстро выво­дится из организма, и концентрация фтора в плазме обычно снижается в течение 1-2 ч, но иногда для этого может потребоваться несколько дней. После длительной энфлураповой анестезии может на не­сколько часов снижаться чувствительность почеч­ных канальцев к действию АДГ. Хотя вероятность необратимого повреждения почек чрезвычайно мала, энфлуран лучше не применять при сопутст­вующих заболеваниях почек, особенно если пред­стоит длительная операция. Поражение печени, обусловленное токсиче­ским действием или гиперчувсгвительностью кэн – флурану, крайне нехарактерно. Даже длительная анестезия вызывает незначительные изменения функции печени. Было несколько сообщений о по­слеоперационной желтухе после анестезии эн – флураном. но такие случаи чрезвычайно редки. Тем не менее надо помнить, что метаболиты эн­флурана ковалентно связываются с печеночными ферментами и могут реагировать с антителами больных с галотаноным гепатитом. Следователь­но, есть вероятность того, что существует пере­крестная сенситизация между галотаном и энфлураном.

В высокой концентрации (приблизительно 3%) энфлуран вызывает судорожную активность на ЭЭГ, особенно на фоне гипокапнии, обусловленной гипервентиляцией. У детей могут развиваться па­роксизмы генерализованной электрической актив­ности, напоминающие большие эпилептические припадки. У взрослых чаще наблюдают очаговую судорожную активность. Судорожную активность на ЭЭГ можно уменьшить или устранить снижени­ем концентрации энфлурана и увеличением РаС02, однако, появившись, она может сохраняться на протяжении нескольких дней и недель после ане­стезии. В некоторых случаях изменения на ЭЭГ сочетаются с судорожными подергиваниями или клонико-тоническими судорогами мимических мыши и мышц конечностей. Стойкие неврологиче­ские осложнения не описаны. Хотя нет данных за то, что судорожная активность чаще возникает при сопутствующей эпилепсии, у пациентов с этим да – болевапием энфлуран лучше не применять. Энфлуран вызывает расслабление скелетных мышц и усиливает действие недеполяризуютмх миорелаксантов. В этом отношении он мощнее га­лотана. Этот феномен обусловлен центральным действием энфлурана, а также периферическим влиянием на скелетные мышцы. Потенцирование миорелаксации быстро исчезает после прекраще­ния иодачи энфлурана. Энфлуран вызывает расслабление матки; не­смотря на это, его используют в небольших концен­трациях для выключения сознания при кесаревом сечении. Он вызывает расслабление мышц глаза и значительно (на 30-40%) снижает внутриглазное давление. В этом отношении энфлуран несколько слабее галотана п изофлурана.

Низкие дозы (0,5 МАК) практически не влияют на ударный объем и сердечный выброс, но АД не­много снижается вследствие уменьшения ОПСС; ЧСС обычно не изменяется. Более высокие дозы (1,5 МАК) значительно снижают сократимость миокарда, что приводит к уменьшению ударного объема на 50% и увеличению ЧСС; в результате сер­дечный выброс снижается приблизительно на 30%. Некоторые антагонисты кальция (например, вера – памил и дилтиазем) и p-адреноблокаторы потенци­руют отрицательное инотропное действие энфлу – рана. Считают, что кардиодепрессивное действие энфлурана обусловлено влиянием на кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов. Энфлуран не оказывает значимого влияния на АВ-проводимость, но на фоне введения р-адреноб – локаторов или верапамила может возрасти время АВ-проведения и даже возникнуть аритмии, напри­мер, выскальзывающие АВ-ритмы. Энфлуран зна­чительно слабее, чем галотан, сенсибилизирует миокард к действию катехоламинов, поэтому риск желудочковых аритмий при подкожном или мест­ном применении адреналина невелик (глава 4). Эти отличия между галотаном и энфлураном обу­словлены разницей в их химическом строении. Энфлуран независимо от дозы вызывает сниже­ние ОПСС в среднем на 25%. Энфлуран также вы­зывает небольшое уменьшение сопротивления ко­ронарных артерий; напротив, кровоток в органах брюшной полости и почках снижается. Энфлуран увеличивает мозговой кровоток, а также нарушает его ауторегуляцию, что чревато ишемией мозга при снижении АД. В высокой дозе (1,5 МАК) энфлуран может вы­зывать выраженное снижение АД в результате уг­нетения сократимости миокарда и уменьшения ОПСС. Следовательно, энфлуран можно использо­вать для управляемой интраоперационной гипото­нии.

Энфлуран — это фторзамещенный этилметило – вый эфир, синтезированный в 1963 г. Р. Терреллом. В последние 25 лет его широко используют в Вели­кобритании и других развитых странах. Энфлуран (2-хлор-1,1,2-трифторацетилди – фторметиловый эфир) представляет собой струк­турный изомер изофлурана, молекула его облада­ет оптической активностью и является хиральной. В практике применяется рацемическая смесь его энантиомеров. Энфлуран представляет собой бес­цветную летучую жидкость с температурой кипе­ния 56,5°С, обладающую относительно приятным запахом. Коэффициент распределения кровь/газ составляет 1,8; он ниже, чем у галотана, поэтому индукция анестезии и пробуждение наступают бы­стрее, а глубину анестезии контролировать легче. Коэффициент распределения масло/газ при 37°С составляет 98, МАК — 1,63%. Для индукции анесте­зии применяют концентрацию 5%, для поддержа­ния —1-2%. Энфлуран обладает анальгетическими свойствами при ингаляции в субанестетической концентрации (около 0,8%), и его можно применять при перевязках ожогов. Дыхание Энфлуран угнетает дыхание сильнее, чем дру­гие современные фторзамещенные анестетики. Дыхательный объем и МОД уменьшаются, ЧДД возрастает. При самостоятельном дыхании энфлу­ран повышает РаС02, подавляет вентиляторную реакцию на гипоксию и гиперкапнию, а также гипоксическую вазоконстрикцию. Хирургические стимулы полностью или частично устраняют де­прессию дыхания. Энфлуран не раздражает дыхательные пути и рас­ширяет бронхи, хотя и в меньшей степени, чем гало­тан. Он не вызывает бронхо – и ларингоспазма и об­ратимо увеличивает продукцию слизи в дыхатель­ных путях. Энфлуран угнетает сократимость миокарда и сни­жает ОПСС, что вызывает снижение АД и сердеч­ного выброса. ЧСС обычно увеличивается. Относи­тельно небольшие изменения концентрации анесте­тика во вдыхаемой смеси оказывают значительное воздействие на функцию сердца: энфлуран облада­ет низкой терапевтической широтой, меньшей, чем большинство других современных фторзамещен – ных анестетиков.

Послеоперационная желтуха и смерть после контакта с галотаном были впервые описаны вско­ре после его появления в клинической практике в 1958 г. Доказано, что галотан в чрезвычайно ред­ких случаях способен вызывать тяжелый некроз пе­чени. Это осложнение встречается настолько редко, что его очень трудно дифференцировать от вирус­ного гепатита или послеоперационной желтухи другой этиологии. Галотан может оказывать на печень воздействие двоякого рода. Во-первых, анестетик может вызы­вать легкое преходящее повреждение печени в пер­вые трое суток после операции приблизительно у 25% больных; отмечаются характерные изменения печеночных проб, особенно аминотрансфераз, но прак­тически отсутствуют клинические проявления. Этот относительно распространенный тип дис­функции печени, вероятно, вызывается умеренной гипоксией, особенно в центральных отделах пече­ночных долек, и обычно возникает на фоне восста­новительного метаболизма галотана. Во-вторых, в очень редких случаях галотан вызывает молние­носный некроз печени, характеризующийся высо­кой летальностью (50-80%); это поражение обычно развивается в течение 5 сут после операции и сопро­вождается резким повышением уровня ами­нотрансфераз. Длительность воздействия не играет решающей роли, и во многих случаях некроз печени развивается после сравнительно короткой анесте­зии. Частота галотанового некроза печени состав­ляет в среднем 1:10 ООО (1:7 ООО – 1:35 ООО). Повтор­ный контакт с галотаном повышает риск некроза печени и увеличивает обусловленную им леталь­ность; риск наиболее высок, когда промежуток между галотановыми анестезиями не превышает 28 сут. Риск некроза печени выше при ожирении, а также при воздействии индукторов печеночных фермен­тов. Перед применением галотана анестезиолог должен придерживаться следующих рекомендаций: В последние годы были выяснены иммунологи­ческие механизмы развития галотанового гепатита. Один из окисленных метаболитов галотана, три – фторацетилхлорид, ковалентно связывается с ли – зиновыми остатками различных белков печени, включая изоферменты цитохрома Р-450. У предрас­положенных больных трифторацетилированные белки запускают иммунный ответ с образованием антител к гепатоцитам. Антитела к трифторацетил – лизиновым остаткам можно обнаружить в сыворот­ке 70% больных с галотановым гепатитом в течение 1-5 лет. По неясной причине лишь у небольшой части популяции этот антиген запускает иммунный ответ. Галотан метабол изируется до трифторуксусной кислоты под действием изофермента CYP 2Е1, ин­гибитором которого является дисульфирам. Было высказано предположение о том, что дисульфи­рам может уменьшить образование этого метаболи­та, тем самым снижая риск галотанового гепатита. Другие фторзамещенные анестетики тоже образу­ют в процессе биотрансформации трифторуксус – ную кислоту, но не вызывают гепатита, вероятно, в силу своего менее интенсивного метаболизма.

Приблизительно 20-25% галотана под воздей­ствием CYP 2Е1 подвергается метаболизму до трифторуксусной кислоты, хлора и брома. Эти ме­таболиты медленно выделяются с мочой: после длительной анестезии ионы брома можно обнару­жить в организме спустя еще несколько недель, и их концентрация может быть достаточно высокой, чтобы вызвать значительное угнетение сознания в послеоперационном периоде. Если в печени актив­но протекают окислительные процессы, то дефто – рирование галотана крайне незначительно или во­обще не происходит, так что ионы фтора не образу­ются. Напротив, в условиях гипоксии в печени начинает преобладать восстановительный метабо­лизм галотана, и при этом образуются ионы фтора и другие восстановленные метаболиты (хлортрифтор – этан и хлордифторэтилен), которые в конъюгиро – ванной форме выделяются с мочой. Следовательно, в зависимости от напряжения кислорода в гепато – цитах метаболизм галотана может быть либо окис­лительным, либо восстановительным.

Галотан угнетает сократимость гладких мышц (сосудов, ЖКТ, мочевого пузыря и матки), а также скелетных мышц и миокарда. Эквипотенциальные дозы галотана, энфлурана и изофлурана вызывают одинаковую степень расслабления матки; тем не менее низкие концентрации галотана (0,5 МАК) иногда используют для выключения сознания при кесаревом сечении. Галотан потенцирует действие недеполяризую – щих миорелаксантов в зависимости от дозы, но в меньшей степени, чем фторзамещенные эфиры. Объяснения этому эффекту ингаляционных ане­стетиков пока нет, хотя известно, что в его реализа­ции участвуют как центральные, так и перифериче­ские механизмы. Галогензамещенные анестетики подавляют активность ЦНС, угнетают пресинапти – ческое высвобождение ацетилхолина и могут вы­звать десенситизацию постсинаптических холино – рецепторов. При использовании галотана для адек­ватной миорелаксации требуются меньшие дозы миорелаксантов, а длительность их действия может увеличиться. Элиминация галотана быстро устра­няет потенцирование нервно-мышечной блокады.

Действует галотан и на периферическое кровообращение, хотя это влияние в различных сосуди­стых бассейнах проявляется по-разному. Отмечают небольшое снижение ОПСС (около 5% при 1 МАК). Галотан повышает кровоток в коже и головном моз­ге, снижает ЛСС и подавляет гипоксическую вазо – констрикцию. Напротив, кровоток в кишечнике, печени и почках уменьшается. Галотан практиче­ски не оказывает прямого воздействия на коронар­ный кровоток. Нарушается также ауторегуляция кровообращения, поэтому мозговой кровоток может стать зависимым от сердечного выброса. Галотан изменяет реакцию мозговых сосудов на из­менения РаС02. Кроме того, галотан снижает кон­центрацию дофамина, норадреналина и адреналина в плазме. Во время анестезии галотаном часто возникают относительно доброкачественные аритмии (напри­мер, брадикардия, АВ-узловые ритмы). Иногда раз­вивается бигеминия или политопная желудочковая экстрасистолия, которые могут трансформировать­ся в желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. Провоцирующие факторы аритмий включают увеличение концентрации циркулирую­щих катехоламинов (вследствие усиления секре­ции эндогенного адреналина или при введении Р-адреномиметиков), изменения кислотно-щелоч­ного и электролитного баланса. В ходе галотановой анестезии целесообразно полностью отказаться от введения адреналина. Если по ходу операции все же возникает необходимость в адреналине для полно­ценного местного гемостаза, то его используют в концентрации 1:100 000) и вводят не более 100 мкг в течение десятиминутного интерва­ла (эту дозу можно удвоить, если адреналин сочета­ют с 0,5% лидокаином). Аритмии во время галотановой анестезии часто разрешаются после устранения провоцирующих факторов без применения антиаритмических пре­паратов. Для лечения аритмий, индуцированных адреналином, иногда требуется использовать Р-ад – реноблокаторы или лидокаин.

Галотан угнетает дыхание: ЧДД увеличивается, в то время как дыхательный объем и МОД снижа­ются. Может нарастать РаС02. В низкой концен­трации (< 1 мак) галотан частично подавляет вен­тиляторную реакцию на гиперкапнию и гипоксию вследствие угнетающего действия на перифериче­ские сосудистые хеморецепторы. в высокой концен­трации (1-2 мак) препарат вызывает более глубо­кую депрессию дыхания в результате угнетения про­водящих путей в стволе головного мозга. сенсорная и хирургическая стимуляция частично нивелирует депрессию дыхания. снижая холинергический то­нус, галотан вызывает бронходилатацию. галотан подавляет индуцированную гистамином бронхо – констрикцию и поэтому может быть полезен при сопутствующей бронхиальной астме. галотан не раздражает дыхательные пути и не увеличивает секрецию слюнных желез, а также же­лез слизистой трахеи и бронхов. в концентрациях, применяемых для индукции анестезии, подавляет рефлексы гортани и глотки; влияние на продукцию слизи и мукоцилиарный клиренс может быть раз­личным. галотан усиливает тонус блуждающего нерва, угнетает синусовый узел, замедляет ав-проведе – ние. он часто вызывает синусовую брадикардию и ав-узловые ритмы. уменьшаются также сократи­мость миокарда и сердечный выброс, хотя при дли­тельной анестезии они нормализуются. кроме того, галотан снижает постнагрузку, уменьшает потреб­ление кислорода миокардом и повышает устойчи­вость миокарда к ишемии. как следствие, галотан вызывает депрессию сегмента st реже, чем другие фторзамещенные анестетики. снижение ад обу­словлено в основном угнетением сократимости миокарда; оно прямо пропорционально концентра­ции анестетика, поэтому галотан можно применять для управляемой интраоперационной гипотонии.